En 1808 entró en España con el rango de comandante del ejército y gobernador de Madrid. En este puesto, vivió como protagonista el Levantamiento de Mayo de 1808, una verdadera revuelta popular antifrancesa que Murat reprimió a sangre y fuego: Ordenó disparar a la multitud que se congregaba ante el Palacio Real y después envió a las tropas que se encontraban fuera de Madrid para que ocuparan la capital y sofocaran el levantamiento. Dio instrucciones para llevar a cabo un castigo ejemplar durante los días 2 y 3 de mayo, incluyendo numerosos fusilamientos sin ningún tipo de juicio. Finalmente, elaboró un detallado informe que sería enviado a Napoleón, que se encontraba en Bayona reunido con el rey Carlos IV y su hijo Fernando; dicho informe analizaba los hechos con tal crudeza que Napoleón les culpó del derramamiento de sangre y exigió la abdicación de ambos.